Метаболизм липидов в печени

Душкин Е.В., Мундяк И.Г.

У млекопитающих хорошо развита жировая ткань и поэтому содержание триацилглицеролов в печени у них незначительно.

Ферментативные системы печени катализируют большинство из известных реакций метаболизма липидов. Совокупность этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез жирных кислот из ацетил-КоА (выраженный в разной степени у разных видов животных), эстерификация жирных кислот, секреция триацилглицеролов, фосфолипидов и эфиров холестерина в форме липопротеидов, окисление жирных кислот и образование кетоновых тел.

У жвачных, как и у других видов животных, печень играет важную роль в катаболизме жирных кислот. Поглощение жирных кислот печенью из крови носит избирательный характер. Клетки печени жвачных предпочтительно поглощают пропионат, идущий на глюконеогенез, тогда как ацетат и бутират поглощаются в меньшей степени (Ricks, Cook, 1981). В печени происходит главным образом метаболизм длинноцепочных жирных кислот, то есть тех кислот, которые мобилизуются из жировой ткани (Bell, 1980). В плазме они связаны с фракцией альбумина и их поглощение печенью значительно увеличивается по мере увеличения соотношения свободных жирных кислот и альбумина. Меньше поглощается жирных кислот из липопротеидов под действием липопротеидлипазы. Поскольку скорость мобилизации из жировых депо и окисления жирных кислот в периферических тканях регулируется их концентрацией в крови, поглощение печенью жирных кислот оказывает регулирующее влияние на липолиз и окисление их во внепеченочных тканях. В гепатоцитах жирные кислоты активируются в ацил-КоА, которые затем эстерифицируются, главным образом, в триацилглицеролы, фосфолипиды и эфиры холестерола или окисляются в митохондриях. При низкой концентрации почти все жирные кислоты эстерифицируются, но когда скорость их поступления превышает максимальную скорость эстерификации, избыток жирных кислот подвергается окислению. Кроме того при интенсивном липолизе печень становится продуцентом эндогенного ацетата (Bell, 1980; 158).

Синтезированные в печени триацилглицеролы секретируются в кровь в виде липопротеидов или, при нарушении этой функции, откладываются в клетках печени, в результате происходит ее липидная инфильтрация (Remesy, 1986). Печень не может адекватно усиливать секрецию липопротеидов при интенсивной мобилизации липидов (Mazur, Gueux, Chilliard, 1986) в начале лактации или при недостаточном кормлении животных (Душкин, 1989; 1990; 1993; 2006; 2007; Reid, Roberts, Treacher, 1986), что проявляется в уменьшении количества фосфолипидов и холестерола в циркулирующих ЛНП (Herdt, Leisman, Gerloff, Emery, 1983). Жвачные характеризуются относительно низким содержанием в крови хиломикронов и ЛОНП. Тем не менее эти классы липидов играют основную роль в транспорте липидов в молочную железу в период лактации (Душкин, 1989; 1990; Moore, Christie, 1979). В крови коров во время лактации, в сравнении с сухостойным периодом, понижается уровень триацилглицеролов, ЛОНП и повышается уровень холестерина, фосфолипидов и ЛВП (Mazur, Gueux, Chilliard, 1986; Remesy, 1986). Скорость эстерификацией может регулироваться концентрацией глицерофосфата, цитоплазматического соотношения НАД+/НАДН, а также скоростью фосфорилирования глицерола глицеролкиназой. При дефиците углеводов в крови глицерол в печени активно включается в глюконеогенез, что снижает скорость эстерификации.

Потребности в энергии в большинстве тканей у жвачных обеспечиваются окислением длинноцепочных жирных кислот. В результате этого процесса энергия генерируется в виде макроэргических связей АТФ. Для утилизации, образовавшегося при бета-окислении жирных кислот, ацетил-КоА необходимо достаточное поступление оксалоацетата (Arthur, Morrice, Beckett, 1988; Krebs, 1966). В конце стельности и начале лактации наблюдается усиленный распад жирных кислот, уровень гликогена в печени уменьшается на 75%, а потребность в глюкозе на развитие плода и лактогенез не компенсируется, в достаточной мере, ее поступлением извне и глюконеогенезом. Все это ведет к увеличению продукции кетоновых тел (Душкин, 1993; 2007), нарушению метаболизма и развитию различных форм кетоза (Baird, Hibbitt, Hunter, 1968; Kronfeld, 1976).

Под термином «кетоновые тела» подразумевают ацетоуксусную кислоту, 3-оксимасляную кислоту и ацетон. Последний обычно присутствует в крайне низких концентрациях и, вероятно, образуется при спонтанном декарбоксилировании ацетоуксусной кислоты. Кетоновые тела образуются преимущественно в печени как промежуточные продукты окисления жирных кислот, так и в результате специфического биосинтетического процесса. Это подтверждается тем, что 3-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при окислении жирных кислот имеет L-конфигурацию, в то время как 3-оксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой Д-изомер (Lehniger, Greville, 1953). Кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА в ходе цикла оксиметилглутарил-КоА (ОМГ-КоА). На первой стадии из двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацето-ацетил-КоА-тиолазой. ОМГ-КоА-синтетаза катализирует превращение ацетоацетил-КоА в ОМГ-КоА. ОМГ-КоА служит исходным этапом образования мевалоновой кислоты или он может быть расщеплен ферментом ОМГ-КоА-лиазой с образованием ацетоацетата и ацетил-КоА. При восстановлении ацетоацетата, катализируемом 3-оксибутират-дегидрогеназой, образуется масляная кислота. Локализованный на внутренней мембране митохондрий этот фермент очень активен. Помимо этого в некоторых тканях (сердце, почки), при наличии высоких концентраций предшественников ацетил-КоА (например бутират), кетоновые тела могут образовываться, несмотря на отсутствие ферментов цикла ОМГ-КоА, под действием ацетоацетил-КоА-тиолазы и 3-кетокислота-КоА-трансферазы (Baird, Hibbitt, Hunter, 1968).

Кетоновые тела, наряду с триацилглицеролами и жирными кислотами, играют существенную роль в поддержании энергетического гомеостаза. В целом ряде органов и тканей, особенно в нервной системе, утилизация ацето-уксусной кислоты осуществляется под действием 3-кетокислота-КоА-трансферазы и ацетоацетил-КоА-тиолазы; метаболизм 3-оксимасляной кислоты – под действием 3-оксибутират-дегидрогеназы, катализирующий его превращение в ацетоуксусную кислоту.

Поскольку длинноцепочные жирные кислоты практически не растворимы в водной среде, они транспортируются в крови в виде комплекса с альбумином, что значительно затрудняет их диффузию в клетках и, следовательно, лимитирует скорость их утилизации. В то же время для водорастворимых и присутствующих в плазме в свободном состоянии кетоновых тел скорость утилизации зависит только от их концентрации в плазме. Следовательно, кетоновые тела представляют собой энергетический субстрат, способный более эффективно конкурировать с глюкозой, чем жирные кислоты с длинной цепью. Помимо источника энергии кетоновые тела служат частью регуляторного механизма с обратной связью, предотвращающего чрезмерную мобилизацию жирных кислот из жировой ткани (Kerr, Rirrie, MacAulay, 1965). Кроме того, у жвачных 3-оксибутират является предшественником синтеза жирных кислот липидов молока.